نقش گلوتامات در اختلال اتیسم

اختلال طیف اوتیسم ترکیبی از شرایط عصبی-رشدی است که کمبودهای مشترکی را در دو حوزه رفتاری نشان می‌دهد1) مشکلات تعامل اجتماعی و ارتباطی، 2)علایق محدود و رفتارهای تکراری و کلیشه‌ای و می‌تواند با چندین بیماری همزمان از جمله تشنج، اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) و سایر اختلالات شناختی همراه باشد .

در این اختلال انتقال‌دهنده‌های عصبی نقش مهمی در رشد سیستم عصبی محیطی و مرکزی ایفا می‌کنند. بنابراین قابل تصور است که اختلالات عملکرد انتقال‌دهنده‌های عصبی ممکن است در پاتوفیزیولوژی اتیسم نقش داشته باشند. در میان انتقال‌دهنده‌های عصبی، گلوتامات (Glu) به عنوان یک کاندیدای خوب در نظر گرفته می‌شود. زیرا مستقیماً در رشد مغز و سیناپتوژنز (یا سیناپس‌زایی که به معنی تشکیل سیناپس‌ها میان نورون‌ها در سیستم عصبی است)، حافظه، رفتار و تنظیم فعالیت حرکتی و عملکردهای گوارشی نقش دارد. با این حال، مشخص شده است که گلوتامات اضافی یک نوروتوکسین قوی است که منجر به مرگ سلول‌های عصبی می‌شود و در پاتوفیزیولوژی برخی از اختلالات عصبی روانپزشکی از جمله اتیسم نقش دارد.

گلوتامات چیست و نقش آن در مغز

گلوتامات یک ناقل عصبی اصلی در سیستم عصبی مرکزی است. نقش کلیدی در انتقال پیام‌های بین نورون‌ها، به ویژه در برقراری اتصال‌های سیناپسی و یادگیری و حافظه دارد و فعالیت آن به صورت تحریکی است (برخلاف گابا که فعالیت مهاری دارد).تنظیم دقیق سطح گلوتامات برای عملکرد سالم مغز حیاتی است. هم زیاد بودن و هم کم بودن گلوتامات می‌تواند به اختلالات عصبی-روانی منجر شود.

ارتباط گلوتامات با اختلال اتیسم

اکثر پژوهش‌ها به نقش احتمالی گلوتامات و سیستم گلوتاماترژیک در اتیسم اشاره می‌کنند. اتیسم به عنوان یک اختلال پیچیده با زمینه‌های ژنتیکی-بیولوژیکی-رفتاری تعریف می‌شود و ممکن است شامل تفاوت‌هایی در سیستم‌های گلوتاماترژیک، مانند گیرنده‌ها و ناقل‌های مرتبط با گلوتامات

باشد.برخی مدل‌های حیوانی و مطالعات تصویربرداری نشانگر تفاوت‌های عملکردی یا ساختاری در مناطقی از مغز هستند که گلوتامات در آن‌ها نقش کلیدی بازی می‌کند (مثلاً قشر مغز و زیرقشرهای مربوطه). با این حال، نتایج متنوع و گاهی متناقض‌اند و هنوز به طور کامل توافق علمی مشاهده نشده است.

مطالعات بر روی نمونه‌های پس از مرگ یا مایعات بدن شواهد مهمی در مورد تغییرات اساسی در غلظت گلوتامات در بیماران کودک و بزرگسال دارای اتیسم ارائه می‌دهند . علاوه بر این، ناهنجاری‌ها در ژن‌های گیرنده‌های گلوتامات و اختلال در تنظیم مسیرهای گلوتاماترژیک هم در افراد دارای اتیسم و هم در مدل‌های حیوانی گزارش شده است. علاوه بر این، افزایش شیوع صرع در افراد دارای اتیسم در مقایسه با جمعیت عمومی فرضیه اختلال در فعالیت شبکه تحریکی و/یا مهاری را بیشتر تقویت می‌کند. در دهه‌های گذشته، دو نظریه متضاد در مورد نقش سیگنال‌دهی گلوتامات در اتیسم پیشنهاد شده است. در سال 1998، کارلسون پیشنهاد کرد که با توجه بهموارد زیر اتیسم ممکن است ناشی از کاهش سیگنال‌دهی گلوتامات باشد:

(الف)همپوشانی بین وضعیت اتیسم و علائم تولید شده توسط آنتاگونیست(مسدود کننده اثرات انتقال دهنده عصبی) گلوتامات

(ب) شواهد نوروآناتومیکی و تصویربرداری عصبی از اختلال در نواحی گلوتاماترژیک در افراد دارای اتیسم

(ج)شباهت‌ها علائم اتیسم در حیوانات آزمایشگاهی هیپوگلوتاماترژیک(عملکرد پایین) تحت درمان با آنتاگونیست‌ها،البته برعکس این موضوع نیز در پژوهش ها عنوان گردیده است و حالت هایپرگلوتاماترژیک(عملکرد بالا) را در اتیسم پیشنهاد می نماید، که مستندات علمی آن بر اساس مشاهده افزایش سطح گلوتامات در نمونه‌های خون است.

نقش حیاتی سیستم گلوتاماترژیک در مورد اختلال اتیسم در رشد مغز در اوایل رشد، در سه سال اول زندگی، در طول دوره اساسی تشکیل و بلوغ سریع سیناپس ظاهر می‌شوند. رشد مغز شامل تعدادی از فرآیندها از جمله سیناپتوژنز، درخت‌زایی آکسونی و دندریتی، مهاجرت و انعطاف‌پذیری سیناپسی است. هدف کلی این عملکردها ساختن مغزی دارای عملکرد بهینه است. با این حال، آنها می‌توانند باعث تغییرات سلولی، بیوشیمیایی و ساختاری در مغز نوزاد شوند. در طول رشد مغز، نقش انتقال‌دهنده‌های عصبی و گیرنده‌های آنها از اهمیت بالایی برخوردار است. توزیع و ویژگی‌های مولکولی گیرنده‌های گلوتامات در طول رشد مغز به طور قابل توجهی تغییر می‌کند و مغز را در برابر تغییرات در انتقال عصبی گلوتامات در طول رشد آسیب‌پذیر می‌کند. در واقع، مشخص شده است که تغییرات در بیان و تنظیم گیرنده‌های گلوتامات در برخی از شرایط نوروپاتولوژیک مانند اختلالات عصبی و روانپزشکی، از جمله بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون، اسکیزوفرنی، اختلالات خلقی، افسردگی، صرع، اضطراب، استرس و اتیسم نقش دارند.

برای رشد و عملکرد طبیعی مغز، ضروری است که تعادل بین سیستم مهاری و تحریکی در مغز (مرتبط به گابا و گلوتامات)به طور پایدار در سیناپس‌ها و مدارهای عصبی نورون حفظ شود. از آنجایی که تعادل صحیح بین انتقال عصبی گلوتاماترژیک و گاباارژیک برای پردازش طبیعی اطلاعات، ثبات و سازماندهی شبکه‌های عصبی ضروری است ، عدم تعادل بین تحریک و مهار، نتیجه اختلال در عملکرد از نظر تقویت سیگنال‌دهی گلوتاماترژیک، و/یا تضعیف سیگنال‌دهی گاباراژیک ممکن است در پاتوفیزیولوژی اتیسم نقش داشته باشد . انتقال گاباارژیک نقش محوری در عملکردهای سلولی، مهمتر از همه در طول رشد مغز ایفا می‌کند. در واقع، در دوره جنینی و اوایل پس از تولد، گابا اثر تحریکی بر نورون‌های نابالغ اعمال می‌کند و در هم‌افزایی با گلوتامات، رشد سیناپس گلوتاماترژیک و مهاجرت سلولی را هدایت می‌کند .تا به امروز، شواهد فزاینده‌ای از اختلال در عملکرد سیستم انتقال عصبی گاباارژیک در بیماران و مدل‌های حیوانی دارای اتیسم گزارش شده است . اندازه‌گیری‌های صورت گرفته از خون نشان داده است که سطح گابا در پلاسما در کودکان دارای اتیسم در مقایسه با گروه بدون اتیسم به طور قابل توجهی افزایش یافته است. برعکس، تجزیه و تحلیل مناطق مغزی، کاهش نسبت گلوتامات/گابا را در لوب‌های پیشانی کودکان دارای اتیسم ، در مناطق مغزی پس‌سری بیماران نوجوان دارای اتیسم با عملکرد بالا نشان می دهد.

نقش گلوتامات در سیستم گوارشی و مشکلاتی که می تواند به اتیسم مرتبط باشد

ارتباط بین گلوتامات و سیستم گوارشی یک ارتباط پیچیده و چندوجهی است. گلوتامات نقش‌های متعددی در سیستم گوارشی ایفا می‌کند و در عین حال، سیستم گوارشی نیز می‌تواند بر سطح گلوتامات در بدن تأثیر بگذارد و هر دو این موارد بر روی تجلی علائم اختلال اتیسم تاثیر گذارند. در اینجا به برخی از جنبه‌های کلیدی این ارتباط اشاره می‌کنم:

نقش گلوتامات در سیستم گوارشی:

← انتقال پیام عصبی: گلوتامات به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی در سیستم عصبی روده‌ای (ENS) عمل می‌کند، که به عنوان “مغز دوم” شناخته می‌شود. ENS کنترل بسیاری از عملکردهای گوارشی مانند حرکات دودی، ترشح آنزیم‌ها و جذب مواد مغذی را بر عهده دارد. در روده، گلوتامات ، که از

غذا و تا حدی از فعالیت میکروبی مشتق شده است، به شدت در چندین عملکرد، از جمله درک طعم و فرآیند هضم نقش دارد. از کل مقدار گلوتامات رژیم غذایی، 75 تا 95 درصد به سرعت حذف می‌شود تا غلظت کمی در گردش خون سیستمیک حفظ شود و از تجمع خطرناک در سایر قسمت‌های بدن جلوگیری شود.ترکیب میکروبیوم روده و تغییرات نسبی آن در تحقیقات اتیسم با توجه به گزارش‌های متعدد در مورد  مشکلات گوارشی، مانند اسهال، یبوست، درد شکم و رفلاکس معده در کودکان و بزرگسالان دارای اتیسم از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است. اخیراً، بررسی های میکروبیوم روده افراد دارای اتیسم، اختلال در تنظیم دستگاه انتقال‌دهنده عصبی گلوتاماترژیک روده‌ای را برجسته کرده است که ممکن است در ایجاد علائم اتیسم نقش داشته باشد.

← تحریک ترشح اسید معده: گلوتامات می‌تواند ترشح اسید معده را تحریک کند، که برای هضم پروتئین‌ها ضروری است.

← تنظیم اشتها: گیرنده‌های گلوتامات در معده و روده می‌توانند به تنظیم اشتها و احساس سیری کمک کنند.

تأثیر سیستم گوارشی بر سطح گلوتامات:

← جذب گلوتامات از غذا: سیستم گوارشی گلوتامات موجود در غذاها را جذب می‌کند. مصرف بیش از حد غذاهای حاوی گلوتامات (مانند غذاهای فرآوری‌شده حاوی MSG) می‌تواند سطح گلوتامات در بدن را افزایش دهد.

← تولید گلوتامات توسط باکتری‌های روده: برخی از باکتری‌های موجود در روده می‌توانند گلوتامات تولید کنند. تغییرات در ترکیب میکروبیوم روده می‌تواند بر میزان تولید گلوتامات تأثیر بگذارد.

← تأثیر التهاب روده: التهاب در روده می‌تواند بر سطح گلوتامات تأثیر بگذارد. التهاب مزمن می‌تواند باعث افزایش آزاد شدن گلوتامات و تحریک بیش از حد گیرنده‌های آن شود و همین امر می تواند در نهایت منجر به وضعیت سمی گردد.

ارتباط بین روده و مغز:

← محور روده و مغز: یک ارتباط دوطرفه بین روده و مغز وجود دارد که از طریق اعصاب، هورمون‌ها و سیستم ایمنی برقرار می‌شود. این ارتباط می‌تواند بر سطح گلوتامات در مغز تأثیر بگذارد و بالعکس.

← تأثیر پروبیوتیک‌ها: مصرف پروبیوتیک‌ها می‌تواند به بهبود سلامت روده و کاهش التهاب کمک کند، که این امر می‌تواند به تنظیم سطح گلوتامات در مغز کمک کند.

مشکلات مرتبط با عدم تعادل گلوتامات در سیستم گوارشی:

← سندرم روده تحریک‌پذیر: برخی از تحقیقات نشان داده‌اند که عدم تعادل در سطح گلوتامات می‌تواند در بروز علائم سندروم روده تحریک پذیر نقش داشته باشد.

← بیماری‌های التهابی روده : التهاب مزمن در بیماری های التهابی روده می‌تواند باعث افزایش آزاد شدن گلوتامات و تحریک بیش از حد گیرنده‌های آن شود.

کدام علائم اتیسم ممکن است با گلوتامات مرتبط باشند؟

علائم اتیسم به طور کلی شامل نقص درتعامل اجتماعی،نقص در ارتباط کلامی-غيرکلامی، و رفتارهای تکراری/انطباقی است. در رابطه با گلوتامات، پژوهش‌ها بیشتر به جنبه‌های زیر اشاره می‌کنند:

֍مشکلات ارتباطی و تعامل اجتماعی: تغییرات در کارکرد شبکه‌های عصبی مربوط به هیپوتالاموس، قشر جلوی مغز و سایر مناطقی که با احساس و پردازش اجتماعی درگیرند.

֍رفتارهای تکراری و تمایل به روتین‌ها: سیستم‌های نوروشیمیایی که با پردازش محرک‌ها و تنظیم اضطراب درگیرند ممکن است تحت تأثیر تفاوت‌های گلوتاماترژیک باشند.

֍حساسیت حسی یا نقص پردازش محرک‌ها: تفاوت‌های در پردازش گلوتامات، می‌تواند به واکنش‌های غیرطبیعی به محرک‌های حسی منجر شود.

֍اختلالات اضطرابی و حساسیت‌های گرسنگی/سیری: گلوتامات با سیستم‌های اضطرابی ارتباط دارد و در برخی افراد دارای اتیسم می‌تواند به شدت احساسات و پاسخ‌های اضطرابی را تحت تأثیر قرار دهد.

֍مشکلات گفتاری-زبانی: به واسطه نقش گلوتامات در هماهنگی عملکرد قشر حرکتی و زبان در برخی مناطق مغز، ممکن است بر توسعه یا پردازش زبان تاثیر بگذارد.

چگونه می توان گلوتامات را بررسی نمود؟

اگرچه گلوتامات به راحتی از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند، گزارش شده است که سطوح گلوتامات در خون و سیستم عصبی مرکزی ارتباط نزدیکی با هم دارند . بنابراین، از سطوح گلوتامات در خون می‌توان برای انعکاس سطوح گلوتامات در مغز استفاده کرد. این اندازه‌گیری غیرمستقیم فعالیت گلوتامات بسیار آسان‌تر از اندازه‌گیری مستقیم گلوتامات در سیستم عصبی مرکزی است، که این امکان را فراهم می‌کند که غلظت گلوتامات در خون به عنوان یک نشانگر بیولوژیکی احتمالی برای اتیسم مفید باشد.

سمیت تحریکی گلوتامات

سمیت تحریکی یک فرآیند آسیب‌رسان به سلول‌های عصبی (نورون‌ها) است که در اثر تحریک بیش از حد آن‌ها توسط انتقال‌دهنده‌های عصبی تحریکی، به ویژه گلوتامات، رخ می‌دهد.به زبان ساده، وقتی نورون‌ها بیش از حد تحریک شوند، مانند این است که بیش از حد کار کنند و خسته شوند. این خستگی بیش از حد می‌تواند منجر به آسیب و در نهایت مرگ نورون‌ها شود.

چگونگی وقوع سمیت تحریکی:

←←آزاد شدن بیش از حد گلوتامات: در شرایط خاصی، مانند آسیب مغزی، سکته مغزی، یا بیماری‌های عصبی، مقدار زیادی گلوتامات در فضای بین نورون‌ها آزاد می‌شود.

←←تحریک بیش از حد گیرنده‌های گلوتامات: این گلوتامات اضافی به گیرنده‌های گلوتامات (به ویژه گیرنده NMDA) متصل می‌شود و آن‌ها را بیش از حد تحریک می‌کند.

←←ورود بیش از حد کلسیم به سلول: تحریک بیش از حد گیرنده‌های گلوتامات باعث باز شدن کانال‌های کلسیم و ورود مقدار زیادی یون کلسیم به داخل نورون می‌شود.

←←آسیب به سلول: افزایش بیش از حد کلسیم در داخل سلول مجموعه‌ای از رویدادهای مخرب را آغاز می‌کند، از جمله:

فعال شدن آنزیم‌های تخریب‌کننده سلولی

تولید رادیکال‌های آزاد

آسیب به DNA و پروتئین‌ها

اختلال در عملکرد میتوکندری (موتورخانه سلولی)

که در نهایت این آسیب‌هایی که به انها اشاره گردید منجر به مرگ نورون می‌شود.

اهمیت سمیت تحریکی در بیماری‌ها:

سمیت تحریکی نقش مهمی در بسیاری از بیماری‌های عصبی ایفا می‌کند، از جمله:

سکته مغزی

آسیب مغزی تروماتیک

بیماری آلزایمر

بیماری پارکینسون

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)

صرع

اتیسم

بهبود عملکرد گلوتامات در فرد دارای اتیسم

هنوز هیچ رویکرد درمانی جامع و تاییدشده برای “بهینه‌سازی سطح گلوتامات” در تمام افراد دارای اتیسم وجود ندارد.با این حال می توان به مداخلات زیر در این باره اشاره نمود:

داروها و مداخلات نوروفیزیولوژیک

برخی از داروها مانند NMDA antagonists یا AMPA modulators به صورت پژوهشی برای اتیسم بررسی شده‌اند، اما هیچکدام به عنوان استاندارد بالینی برای همه افراد پذیرفته نشده‌اند.داروهای ضد اضطراب که به صورت غیرمستقیم بر تعادل گلوتامات اثر می‌گذارند نیز در حال بررسی اند.برای بهبود سطح عملکرد گلوتامات، داروها و مکمل‌های مختلفی وجود دارند که می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند. در اینجا چند نمونه از این داروها و مکمل‌ها آورده شده است:

←←N-استیل سیستئین (NAC): این مکمل به عنوان یک پیش‌ساز برای گلوتاتیون عمل می‌کند که یک آنتی‌اکسیدان قوی است و می‌تواند به تنظیم سطح گلوتامات کمک کند.

←←منیزیم: منیزیم نقش مهمی در تنظیم فعالیت گیرنده‌های گلوتامات دارد و می‌تواند به کاهش تحریک‌پذیری بیش از حد نورون‌ها کمک کند.

←←تورین: این اسید آمینه می‌تواند به عنوان یک مهارکننده عصبی عمل کند و به تعادل سطح گلوتامات کمک کند.

←←ریلووزول: این دارو معمولاً برای درمان ALS (اسکلروز جانبی آمیوتروفیک) استفاده می‌شود و می‌تواند با کاهش آزاد شدن گلوتامات، از آسیب به نورون‌ها جلوگیری کند.

←←لاموتریژین: این دارو به عنوان یک ضد تشنج استفاده می‌شود و می‌تواند با کاهش آزاد شدن گلوتامات، فعالیت الکتریکی مغز را تنظیم کند.

قبل از مصرف هر یک از این داروها یا مکمل‌ها، مهم است که با پزشک خود مشورت کنید تا از ایمنی و مناسب بودن آن‌ها برای شرایط خاص فرزند خود اطمینان حاصل کنید و تاکید می کنیم که این دارو ها الزاما باید توسط پزشک متخصص تجویز گردند.

مکمل‌ها و تنظیم غذا:

برخی متخصصان تغذیه به دنبال مکمل‌هایی هستند که ادعا می‌کنند سطح گلوتامات یا تعادل سیستم گلوتاماترژیک را بهبود می‌بخشند. اکثر این مکمل‌ها در منابع علمی به صورت محدود یا با شواهد متغیر مطرح می‌شوند و ایمنی/اثربخشی کامل برای اتیسم روشن نیست .در هر صورت تغذیه می‌تواند تأثیر قابل توجهی بر سطح گلوتامات در بدن داشته باشد. در ادامه چند جنبه از این تأثیرات را بررسی می‌کنیم:

←←مصرف گلوتامات از طریق غذا: گلوتامات به طور طبیعی در بسیاری از غذاها وجود دارد، به ویژه در غذاهای غنی از پروتئین مانند گوشت، ماهی، تخم‌مرغ و لبنیات. همچنین، مونوسدیم گلوتامات (MSG) به عنوان یک افزودنی غذایی برای افزایش طعم غذاها استفاده می‌شود. مصرف بیش از حد این مواد می‌تواند سطح گلوتامات در مغز را افزایش دهد.

←←تأثیر قند و کربوهیدرات‌های فرآوری‌شده: مصرف زیاد قند و کربوهیدرات‌های فرآوری‌شده می‌تواند منجر به افزایش التهاب در بدن شود، که این التهاب می‌تواند بر سطح گلوتامات تأثیر بگذارد و باعث افزایش آن شود.

←←نقش اسیدهای چرب امگا-۳: اسیدهای چرب امگا-۳، که در ماهی‌های چرب مانند سالمون و مکمل‌های روغن ماهی یافت می‌شوند، می‌توانند به کاهش التهاب و حمایت از سلامت مغز کمک کنند. این اسیدها می‌توانند به تنظیم سطح گلوتامات و بهبود عملکرد شناختی کمک کنند.

←←تأثیر پروبیوتیک‌ها: سلامت روده و مغز به طور مستقیم با هم مرتبط هستند. پروبیوتیک‌ها، که باکتری‌های مفیدی هستند که در غذاهای تخمیری مانند ماست و کفیر یافت می‌شوند، می‌توانند به بهبود سلامت روده و کاهش التهاب کمک کنند، که این امر می‌تواند به تنظیم سطح گلوتامات در مغز کمک کند.

←←مصرف آنتی‌اکسیدان‌ها: آنتی‌اکسیدان‌ها، که در میوه‌ها، سبزیجات و مکمل‌ها یافت می‌شوند، می‌توانند به کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در مغز کمک کنند. این امر می‌تواند به حفظ تعادل سطح گلوتامات کمک کند.

مداخلات آموزشی و روان-رفتاری

مداخلات رفتاری-تعامل اجتماعی، آموزش زبان و ارتباطات، و آموزش حساسیت‌زدایی به محرک‌های حسی به صورت گسترده استفاده می‌شوند و ممکن است به بهبود مهارت‌های ارتباطی و کاهش اضطراب کمک کنند. این مداخلات می‌توانند به بهبود تنظیمات رفتاری و پاسخ به محرک‌ها کمک کنند که در نهایت به تعادل سیستم‌های نوروترانسمیتر مرتبط با گلوتامات ارتباط دارد.برای برخی از افراد، کاهش اضطراب و بهبود پردازش حسی می‌تواند به تنظیم غیرمستقیم در سیستم گلوتاماترژیک منجر شود.